Въведение
За лечение на преждевременна работа,Атозибан е произведен пептид, който действа като токолитичен майстор. Той действа, като намалява въздействието на химикала окситоцин, който е основен за отдръпването на матката. Пептидът атозибан е съставен от аминокиселини, които са градивните елементи на протеините. Редът и броят на аминокиселините в атозибан определят неговата структура, капацитет и фармакологични свойства. Аминокорозивното подреждане на Atosiban, структурата на неговата субстанция, връзката между неговата аминокорозивна последователност и способност и потенциални промени, които биха могли да помогнат на неговата жизнеспособност, ще бъдат разгледани по всякакъв начин в този запис в блога.
Каква е химичната структура на Atosiban?
Атозибан е синтетичен нонапептид, което означава, че има девет аминокиселини в структурата си. Специфичната аминокиселинна последователност на атозибан е както следва: Mpa-D-Tyr(Et)-Ile-Thr-Asn-Cys-Pro-Orn-Gly-NH2. Тази подредба е ключова за разбиране на структурата на веществото и способността на атозибан.
Нека разгледаме по-отблизо аминокиселинната последователност:
Mpa (3-меркаптопропионово корозивно)
Тази модифицирана аминокиселина създава циклична структура чрез образуване на дисулфиден мост с цистеиновия (Cys) остатък.
D-Tyr(Et)
Това е D-тирозин етилов естер. Това е D-изомер на тирозин, който е по-малко уязвим към ензимна корупция, отколкото нормално срещащия се L-изомер. Промяната на етиловия естер допълнително подобрява неговата надеждност.
Ile (изолевцин), Thr (треонин), Asn (аспарагин), Master (пролин), Orn (орнитин) и Gly (глицин)
Това са стандартни аминокиселини, които добавят към общата конструкция и капацитет на Atosiban.
NH2 (амид)
Стабилността и устойчивостта на пептида към ензимно разграждане се подобряват от неговия амидиран С-терминален край.
Цикличната конструкция, оформена от дисулфидния обхват между Mpa и Cys, е фундаментална за силата и ограничаващите рецепторите свойства на атозибан. Атозибан може да се конкурира с окситоцин за свързване с маточните окситоцинови рецептори благодарение на своята циклична конформация, която имитира структурата на окситоцин.
Независимо от основната му конструкция, спомагателните и третичните проекти наАтозибансъщо са важни за своите възможности. Пептидът всъщност може да се асоциира с окситоциновите рецептори в светлината на новия си колабиращ дизайн, който не е напълно уреден от групирането на неговите аминокиселини. Силата на пептида се подобрява от D-изомера на тирозина и корекцията на етиловия естер, което също така удължава полуживота и продължителността на действие.
Химическата структура на атозибан е изследвана с помощта на различни подходи, като спектроскопия с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР) и рентгенова кристалография. Тези изследвания дадоха значителен опит в съответствието и рецепторно-ограничаващите свойства на Atosiban, подпомагайки обяснението на неговата система на действие и насочвайки подобряването на очакваните аналози и дъщерни дружества.
За да се разработят нови токолитични агенти с повишени профили на ефикасност и безопасност и да се оптимизират фармакологичните свойства на Atosiban, от съществено значение е да се разбере неговата химична структура. Чрез изследване на аминокорозивното създаване и основните елементи на Atosiban, анализаторите могат да планират нови пептиди, които изрично се насочват към окситоциновите рецептори и коригират маточните стеснения още повече.
Как аминокиселинната последователност на Atosiban влияе върху неговата функция?
Аминокорозивната група на атозибан играе основна роля при определянето на неговата способност като токолитичен специалист. Атозибан е способен да се свързва с окситоциновите рецептори и да блокира ефектите на окситоцина, като подрежда неговите аминокиселини по специфичен начин. Това забавя контракциите на матката и предотвратява преждевременно раждане.
Цикличният дизайн на атозибан, оформен от дисулфидния обхват между Mpa и Cys, е фундаментален за неговите рецептор-ограничаващи свойства. Това циклично съответствие позволява на Atosiban да имитира изграждането на окситоцин, който също има циклична част. Сравнимостта в структурата дава възможност на Atosiban да се бори с окситоцина за ограничаване на окситоциновите рецептори, като наистина възпрепятства въздействието на химикала.
АтозибанФункцията на е повлияна и от другите аминокиселини в неговата последователност. D-изомерът на тирозина, D-Tyr(Et), например, подобрява стабилността на пептида и удължава неговия полуживот, което прави възможно упражняването на ефектите му за по-дълъг период от време. Промяната на етиловия естер допълнително разширява неговата здравина и защита от ензимно обезценяване.
Взаимодействието на атозибан с окситоциновите рецептори също се влияе от отделните аминокиселини, които изграждат лекарството. Аминокиселините в цикличната част на пептида, особено Tyr и Asn, са жизненоважни за ограничаване на рецептора. Комплексът пептид-рецептор е стабилизиран и блокирането на сигнализирането на окситоцин се улеснява от специфичните взаимодействия, които тези аминокиселини имат с рецептора, като водородни връзки и ван дер Ваалсови взаимодействия.
Промените в аминокорозивното подреждане на атозибан могат фундаментално да повлияят на неговата способност. Например, заместването на специфични аминокиселини или промяната на примера за циклизация може да повлияе на харесването на пептида от окситоциновите рецептори и способността му да потиска компресиите на матката. Токолитичната активност на атозибан е модифицирана по различни начини и са направени изследвания на връзката структура-активност, за да се търсят потенциални аналози с по-добра селективност и ефикасност.
Създаването на барузибан, селективен антагонист на окситоциновия рецептор, е една илюстрация на модификация на аминокиселинната последователност на атозибан. Barusiban има циклична структура, която е подобна на тази на Atosiban, но включва различни аминокиселини като D-Orn и Thr(tBu), за да бъде по-селективен за окситоциновите рецептори, за разлика от вазопресиновите рецептори. Тази разширена селективност може да намали риска от последствия, свързани с действието на вазопресиновия рецептор, например хипонатриемия и антидиуретични ефекти.
Разработването на ретозибан, селективен антагонист на окситоцин рецептор с по-дълъг полуживот от атозибан, е друг пример за модификация. Ретозибан консолидира натрупването на D-Cys вместо L-CysАтозибан, което разширява неговата сигурност и удължава срока му на действие. По-дългият полуживот на ретозибан може да позволи по-рядко дозиране и повишено спазване на пациента.
При разработването на нови токолитични агенти с подобрени профили на ефикасност и безопасност е от съществено значение да имате солидно разбиране за връзката, която съществува между функцията на атозибан и неговата аминокиселинна последователност. Чрез коригиране на аминокорозивното подреждане анализаторите могат да променят рецепторно-ограничаващите свойства, надеждността и фармакокинетиката на пептида, като най-накрая подтикват подобряването на допълнителни успешни лекарства за преждевременна работа.
Могат ли модификациите на аминокиселинната последователност на атозибан да подобрят неговата ефикасност?
Ефективността на атозибан като токолитичен агент може да бъде подобрена чрез модифициране на неговата аминокиселинна последователност. Чрез модифициране на определени аминокиселини или представяне на нови първични акценти, учените могат да насърчат аналози на атозибан с подобрени рецепторно-ограничаващи свойства, разширена надеждност и по-дълъг период на действие, което най-накрая предизвиква по-мощно препятствие на маточните стеснения и избягване на преждевременна работа.
Един от начините за коригиране на аминокорозивното подреждане на атозибан е да се рационализират неговите рецептор-ограничаващи свойства. Изследванията на връзката структура-действие разграничиха ключови аминокиселини в цикличната част на пептида, например Tyr и Asn, които са значими за ограничаване до окситоциновите рецептори. Изследователите имат способността да увеличат афинитета и селективността на пептида към окситоциновите рецептори, потенциално засилвайки неговата токолитична активност, чрез модифициране на тези аминокиселини или въвеждане на нови, които образуват по-силни взаимодействия с рецептора.
АтозибанАминокиселинната последователност на е модифицирана по време на разработването на барузибан, селективен антагонист на окситоциновия рецептор. Барузибан консолидира натрупванията на D-Orn и Thr(tBu), които работят върху неговата селективност за окситоциновите рецептори спрямо вазопресиновите рецептори. Ефективността на пептида при предотвратяване на маточните контракции може да бъде подобрена от повишената селективност на пептида, което може да намали риска от неблагоприятни ефекти, свързани с активирането на рецептора на вазопресин.
Допълнителна стратегия за повишаване на ефикасността на Atosiban е да се увеличи неговата стабилност и да се удължи продължителността на действието му. Консолидирането на D-аминокиселини, като D-Tyr(Et) в Atosiban, подобрява защитата на пептида от ензимна корупция и разширява неговия полуживот. Допълнителни корекции, например представянето на неестествени аминокиселини или използването на пептидни миметици, могат допълнително да повлияят на здравината и фармакокинетиката на пептида.
Ретозибан, конкретен лош човек на окситоциновия рецептор, е илюстрация на промяна, която работи върху устойчивостта и продължителността на действие на атозибан. Ретозибан е по-стабилен и има по-дълъг полуживот от атозибан, тъй като използва D-Cys вместо L-Cys остатък. Цялостната ефикасност на лечението може да бъде подобрена чрез тази модификация, която може да направи възможно прилагането на дози по-рядко и да повиши съответствието на пациента.
За да подобрят ефикасността на Atosiban, изследователите могат не само да променят аминокиселинната последователност, но и да изследват алтернативни методи или формулировки на приложение. Създаването на формулировки с продължително освобождаване или целеви системи за доставяне например може да помогне за поддържане на терапевтични нива на пептида в матката за продължителни периоди от време, намалявайки необходимостта от често дозиране и подобрявайки резултатите за пациентите.
Напредъкът на новите токолитични специалисти с оглед на изграждането наАтозибане функционираща зона за изследване. Нови аминокиселинни последователности или структурни промени, които подобряват свързващите и инхибиторните свойства на пептида, могат да бъдат идентифицирани с помощта на изчислителни методи като молекулярно докинг и структурно базиран дизайн на лекарства. Тези in silico подходи могат да насочат комбинирането и тестването на нови аналози, ускорявайки разкриването на по-жизнеспособни токолитични специалисти.
Важно е обаче да се има предвид, че промяната на аминокиселинната последователност на атозибан може също да доведе до нежелани резултати. Модификациите на конструкцията на пептида могат да повлияят на неговата сигурност, платежоспособност или фармакокинетика по начини, които намаляват неговата адекватност или увеличават риска от последствия. Изчерпателните предклинични и клинични изпитвания са важни за оценка на сигурността и адекватността на всички нови аналози или подчинени на атозибан, преди те да могат да бъдат разгледани за клинична употреба.
В заключение,АтозибанЕфективността му като токолитичен агент може да бъде подобрена чрез модифициране на неговата аминокиселинна последователност. Чрез усъвършенстване на свойствата за ограничаване на рецепторите, разширяване на здравината и забавяне на продължителността на активността, анализаторите могат да насърчат нови аналози и дъщерни дружества на Atosiban, които наистина ограничават компресиите на матката и предотвратяват преждевременното раждане. Въпреки това, за да се гарантира тяхната безопасност и ефективност в клинични условия, тези модифицирани пептиди трябва да бъдат внимателно проектирани, синтезирани и тествани.
Препратки
1. Goodwin, TM, Paul, R., Silver, H., Spellacy, W., Parsons, M., Chez, R., ... & Smith, J. (1994). Ефектът на окситоциновия антагонист атозибан върху преждевременната маточна активност при човека. Американски вестник по акушерство и гинекология, 170 (2), 474-478.
2. Reinheimer, TM, Bee, WH, Resendez, JC, Meyer, JK, Haluska, GJ, & Chellman, GJ (2005). Барузибан, нов силно мощен и дългодействащ антагонист на окситоцин: фармакокинетично и фармакодинамично сравнение с атозибан в модел на преждевременно раждане на маймуна cynomolgus. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(4), 2275-2281.
3. Окерлунд, М. (2006). Насочване към рецептора на окситоцин за отпускане на миометриума. Експертно мнение относно терапевтичните цели, 10(3), 423-427.
4. Pierzynski, P., Lemancewicz, A., Reinheimer, T., Akerlund, M., & Laudanski, T. (2004). Инхибиторен ефект на барусибан и атозибан върху индуцираните от окситоцин контракции на миометриума от преждевременно родени и терминирани бременни жени. Journal of the Society for Gynecologic Investigation, 11(6), 384-387.
5. Nilsson, L., Reinheimer, T., Steinwall, M., & Åkerlund, M. (2003). FE 200 440: селективен антагонист на окситоцин върху бременната човешка матка. BJOG: Международен журнал по акушерство и гинекология, 110 (11), 1025-1028.
6. Торнтън, С., Ватиш, М. и Слейтър, Д. (2001). Антагонисти на окситоцин: клинични и научни съображения. Експериментална физиология, 86(2), 297-302.
7. Мелин, П. (1994). Разработване на окситоцинов антагонист атозибан. Изследвания в клинични форуми, 16, 155-168.
8. Ромеро, Р., Сибай, Б. М., Санчес-Рамос, Л., Валенсуела, Г. Дж., Вейле, Дж. К., Табор, Б., ... и Крийзи, Г. В. (2000). Антагонист на окситоцин рецептор (атозибан) при лечението на преждевременно раждане: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с токолитично спасяване. Американски вестник по акушерство и гинекология, 182 (5), 1173-1183.
9. Chen, CY, Wu, HM, Lin, CY, Chen, HF, & Huang, HY (2018). Изчислителен анализ на взаимодействието между окситоцин и човешкия окситоцинов рецептор. Международен журнал за молекулярни науки, 19 (8), 2251.
10. Liddle, J., Allen, MJ, Borthwick, AD, & Brooks, DP (2008). Еволюцията на пептидната деформилаза като цел: принос на биохимията, генетиката и геномиката. Биохимична фармакология, 75 (12), 2285-2295.