Въведение
Палиперидон, пуснато на пазара под марката Invega, е нетипично антипсихотично лекарство, което привлече значително внимание в областта на психиатрията. Това е основният активен метаболит на рисперидон, друго добре познато антипсихотично лекарство. Тази статия има за цел да предостави цялостен преглед на клиничните фармакологични изследвания на палиперидон, обхващащ неговия механизъм на действие, фармакокинетика, ефикасност, безопасност и клинични приложения.
Код на продукта: BM -2-5-122
Английско име: Paliperidone/Invega
CAS NO.: 144598-75-4
Молекулна формула: C23H27FN4O3
Молекулно тегло: 426.48
Einecs №: 620-493-1
MDL No.:MFCD00871802
HS код: 29349990
Analysis items: HPLC>99. 0%, LC-MS
Основен пазар: САЩ, Австралия, Бразилия, Япония, Германия, Индонезия, Великобритания, Нова Зеландия, Канада и т.н.
Производител: Bloom Tech Changzhou Factory
Технологична услуга: R&D Dept. -4
Ние предоставяме Paliperidone Powder CAS 144598-75-4, моля, вижте следния уебсайт за подробни спецификации и информация за продукта.
Механизъм на действие
Палиперидон, подобно на други нетипични антипсихотици, упражнява своите терапевтични ефекти предимно чрез антагонизъм на допамин D2 и серотонин 5- HT2A рецептори. Въпреки това, точният му механизъм на действие при лечение на шизофрения и други психиатрични разстройства остава непълно разбран. Предлага се, че терапевтичната активност на лекарството се медиира чрез комбинация от централен допамин тип 2 (D2) и серотонин тип 2 (5HT2A) рецепторен антагонизъм.
Палиперидонът също е активен като антагонист при 1 и 2 адренергични рецептори и Н1 хистаминергични рецептори, което може да обясни някои от другите ефекти на лекарството. Например, неговият антагонизъм на 2 адренергични рецептора може да допринесе за нейната ефикасност в подобряването на депресивните симптоми, тъй като блокирането на тези рецептори може да засили освобождаването на норепинефрин и серотонин в мозъка.
Изследванията in vitro показват, че фармакологичната активност на (+)-и (-)-палиперидон енантиомери е качествено и количествено сходна. Това предполага, че и двата енантиомера допринасят за цялостния терапевтичен ефект на лекарството.
|
|
|
Фармакокинетика
Абсорбция
Палиперидонът се предлага както в устната форма на удължено освобождаване (ER), така и като дългодействаща инжекционна суспензия (палиперидон палмитат). Таблетът за орален ER използва орално-орално доставяне на осмотично освобождаване (OROS), която позволява постепенното освобождаване на лекарството през 24- часов период. Това води до сравнително гладки дневни плазмени концентрации на палиперидон с ниски колебания от върхови доходи в стабилно състояние.
След пероралното приложение, максималната плазмена концентрация (CMAX) на палиперидон се достига приблизително 24 часа след дозирането. Абсорбцията на палиперидон се засилва, когато лекарството се приема с храна, с увеличаване на скоростта на абсорбция от около 60%.
Разпределение
Paliperidone има голям обем разпределение, изчислено на около 487 литра. Той е силно свързан с плазмените протеини, със скорост на свързване на плазмения протеин от 74%. Това високо свързване на протеини предполага, че е по -малко вероятно палиперидонът да бъде повлиян от лекарствени взаимодействия, включващи изместване на протеини.
Метаболизъм и елиминиране
Палиперидонът се елиминира предимно непроменен в урината, като приблизително 59% от приложената доза се отделя като родителско съединение. Останалата част се метаболизира, предимно чрез неензиматични пътища и се екскретира в урината и изпражненията.
Изследванията in vitro показват, че палиперидонът е субстрат за CYP2D6 и CYP3A4 ензими. Въпреки това, in vivo проучванията не подкрепят клинично значима роля за тези ензими в метаболизма на палиперидон. Това предполага, че палиперидонът е по -малко предразположен към лекарствени взаимодействия, включващи CYP ензими в сравнение с други антипсихотици.
Терминалният полуживот на палиперидон е приблизително 23 часа, което позволява дозиране веднъж дневно. Дългодействащата инжекционна форма на палиперидон (палиперидон палмитат) има по-продължителен профил на освобождаване, като терапевтичните концентрации се поддържат до един месец след единична инжекция.
Ефикасност
Палиперидон е проучен широко заради ефикасността си при лечение на шизофрения. Клиничните изпитвания демонстрират неговата ефективност за намаляване както на положителните, така и отрицателните симптоми на шизофрения, както и подобряване на когнитивната функция и социалното функциониране.
Остро лечение
Няколко рандомизирани, двойно-сляпо, плацебо-контролирани проучвания са оценили ефикасността на палиперидон при острата лечение на шизофрения. Тези проучвания постоянно показват, че палиперидонът е по -добър от плацебо при намаляване на симптомите, измерено чрез положителния и отрицателен мащаб на синдрома (PANSS).
Например, в 6- седмично проучване, включващо 628 пациенти с шизофрения, Kane et al. установяват, че палиперидон при дози от 6, 9 и 12 mg/ден е значително по -ефективен от плацебо за намаляване на общите резултати от PANSS. Подобни резултати са наблюдавани в други проучвания, като палиперидонът показва ефикасност при дози, вариращи от 3 до 15 mg/ден.
Поддържащо лечение
Палиперидон също е проучен за неговата ефикасност при поддържащото лечение на шизофрения. В дългосрочно проучване, включващо 205 пациенти, Kramer et al. установи, че палиперидонът е значително по -ефективен от плацебо за предотвратяване на рецидив. Средното време за рецидив е значително по -дълго в групата на палиперидон в сравнение с плацебо групата.
Други индикации
В допълнение към шизофренията, палиперидон е проучен за неговата ефикасност при лечение на шизоафективно разстройство. Доказано е, че е ефективна като монотерапия или като допълнение към стабилизаторите на настроението и/или антидепресантите при лечението на това състояние.
|
|
|
Безопасност и поносимост
Палиперидонът обикновено е добре поносим, с профил на безопасност, подобен на други нетипични антипсихотици. Въпреки това, като всички лекарства, той е свързан с определени неблагоприятни ефекти.
Общи неблагоприятни ефекти
Най -често срещаните неблагоприятни ефекти на палиперидон включват:
- Екстрапирамидни симптоми (EPS): Те включват акатизия, дистония, паркинсонизъм и тардивна дискинезия. Честотата на EPS с палиперидон обикновено е по -ниска, отколкото при типичните антипсихотици, но все още може да се появи, особено при по -високи дози.
- Наддаване на тегло: Наддаването на тегло е често срещан страничен ефект на палиперидон, като някои проучвания отчитат средно повишаване на теглото от 2-3 kg над 6-12 месеци на лечение.
- Седация и сънливост: Пациентите могат да изпитат сънливост или умора, особено по време на началните фази на лечението.
- Ортостатична хипотония: Палиперидонът може да причини спад на кръвното налягане при стоене, което води до замаяност или припадък.
- Повишаване на пролактин: Палиперидонът може да повиши нивата на пролактин, което може да доведе до симптоми като галакторея, аменорея, гинекомастия и сексуална дисфункция.
Сериозни неблагоприятни ефекти
Въпреки че е рядък, палиперидонът е свързан със сериозни неблагоприятни ефекти, включително:
- Невролептичен злокачествен синдром (NMS): Потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се с треска, мускулна твърдост, автономна нестабилност и променен психичен статус.
- Qt удължаване: Палиперидон може да удължи QT интервала, което може да увеличи риска от камерни аритмии. Пациентите с анамнеза за удължаване на QT, сърдечна недостатъчност или други сърдечни състояния трябва да се наблюдават отблизо.
- Тардивна дискинезия (TD): Потенциално необратимо разстройство на движението, характеризиращо се с неволни, повтарящи се движения. Рискът от ТД се увеличава с дългосрочната употреба на антипсихотици.
Лекарствени взаимодействия
Палиперидонът е по -малко предразположен към лекарствени взаимодействия в сравнение с други антипсихотици поради минималния му метаболизъм от CYP ензимите. Все пак е важно да се следи за потенциални взаимодействия, особено при лекарства, които удължават интервала на QT или засягат централната нервна система.
Дозиране и администриране
Препоръчителната начална доза палиперидон за лечение на шизофрения е 6 mg веднъж дневно. Дозата може да се титрира нагоре с стъпки от 3 mg/ден на интервали от не по -малко от 5 дни, с максимална препоръчителна доза от 12 mg/ден.
За пациентите, преминаващи от рисперидон, към палиперидон, първоначалната доза палиперидон трябва да се основава на предишната доза на рисперидон на пациента. Като цяло се препоръчва конверсия 1: 1 доза, въпреки че отделният отговор на пациента може да варира.
Дългодействащата инжекционна форма на палиперидон (палиперидон палмитат) се прилага веднъж месечно. Първоначалният режим на дозиране включва две инжекции: 234 mg на ден 1 и 156 mg на 8 -ия ден. Следващите месечни дози за поддържане варират от 39 mg до 234 mg, в зависимост от реакцията и поносимостта на пациента.
Специални популации
Възрастни пациенти
Възрастните пациенти могат да бъдат по -чувствителни към неблагоприятните ефекти на палиперидон, по -специално EPS, ортостатична хипотония и седация. При тази популация може да са необходими по -ниски първоначални дози и по -бавно титруване.
Педиатрични пациенти
Безопасността и ефикасността на палиперидон при педиатрични пациенти не са установени. Въпреки това, той е проучен при подрастващи на възраст 12-17 години с шизофрения, като резултатите предполагат, че обикновено е добре уточна и ефективна в тази възрастова група.
Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане
Пациентите с бъбречно или чернодробно увреждане могат да изискват корекции на дозата поради променен метаболизъм на лекарството и елиминиране. За пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане обикновено не е необходимо коригиране на дозата. Въпреки това, за пациенти с тежко бъбречно увреждане, максималната препоръчителна доза е 6 mg/ден. За пациенти с чернодробно увреждане не се препоръчва корекция на дозата за леко до умерено увреждане, но при пациенти трябва да се упражнява предпазливост при пациенти с тежко увреждане.
Заключение
Палиперидонът е ефективен и като цяло добре попиено нетипично антипсихотично лекарство, за което е доказано, че са ефективни при лечението на шизофрения и шизоафективно разстройство. Неговите уникални фармакокинетични свойства, включително постепенно освобождаване и минимален метаболизъм от CYP ензими, го правят ценен вариант за пациенти, които могат да бъдат изложени на риск от лекарствени взаимодействия или които изискват по -стабилен профил на плазмена концентрация.
Въпреки това, подобно на всички лекарства, палиперидонът е свързан с определени неблагоприятни ефекти и пациентите трябва да се наблюдават отблизо за признаци на EPS, наддаване на тегло, седация, ортостатична хипотония и повишаване на пролактина. Освен това трябва да се вземе предвид рискът от сериозни неблагоприятни ефекти като NMS и QT удължаване, особено при пациенти с съществуващи сърдечни състояния.
Като цяло палиперидонът представлява важно допълнение към армаментариума на лечение за шизофрения и други психиатрични разстройства. Неговата ефикасност, профил на безопасност и удобни опции за дозиране го правят ценен вариант както за остро, така и за поддържащо лечение.